Маркер связан с изменением в протекании острой фазы иммунного ответа. Исследуется для выявления предрасположенности к инфекционным заболеваниям (с тяжелым и рецидивирующим течением), связанной с дефицитом маннозсвязывающего лектина.

Имеет значение в оценке тяжести инфекционных осложнений на фоне ВИЧ-инфекции, в условиях химиотерапии, у больных муковисцидозом.

Метод исследования

Автоматическое секвенирование ДНК.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Специальной подготовки не требуется.

Название гена

MBL2.

OMIM

+154545.

Локализация гена на хромосоме

10q21.1.

Функция гена

Ген MBL2 кодирует маннозсвязывающий лектин (МСЛ), белок семейства коллектинов, секретируемый клетками печени и являющийся компонентом врождённого иммунного ответа.

Генетический маркер G170A

Участок ДНК в составе первого экзона гена MBL2, в котором происходит замена гуанина (G) на аденин (А) в позиции 170, называется генетическим маркером G170A. Если в данной позиции находится гуанин (G), такой вариант гена обозначается как А (основной аллель), а если аденин (А) – С-вариант (минорный аллель).

В результате данной замены в позиции 57 аминокислотной последовательности белка (в её N-терминальном домене) аминокислота глицин замещается глутаминовую кислоту (Gly57Glu).

Возможные генотипы

• А/А
• А/С
• С/С

Встречаемость в популяции

Встречаемость С-аллеля в европейской популяции составляет 1 %.

Ассоциация маркера с заболеваниями

• Инфекционные заболевания

Общая информация об исследовании

До 10 % людей имеют предрасположенность к инфекционным заболеваниям из-за недостаточности важной составляющей системы врождённого иммунитета – маннозсвязывающего лектина (МСЛ).

Маннозсвязывающий лектин синтезируется в печени и состоит из 4 доменов: N-концевого домена (богатого цистеином), коллагеноподобного домена, С-концевого домена (связывающегося с углеводами) и соединяющего последние 2 домена участка – домен "шеи".

МСЛ способен связываться с сахарами на поверхности микроорганизмов, распознавая углеводы маннозу и N-ацетилглюкозамин. Таким образом, запускается один из основных путей активации системы комплемента – лектиновый путь, который способствует удалению патогенов с помощью комплементопосредованного фагоцитоза.

В реакции принимают участие белки, которые работают вместе для уничтожения бактерий и других антигенов. МСЛ циркулирует в крови в неактивной форме. Когда он активирован, он приводит в движение цепную реакцию, конечные продукты которой способны уничтожать бактерии и другие антигены (вирусы, грибы).

Уровень МСЛ на 96 % определяется генетическими факторами. Его дефицит может возникнуть в результате одного или нескольких изменений в гене MBL2, состоящем из 4 экзонов, каждый из которых кодирует определенный домен белка МСЛ. Участок ДНК в 1–м экзоне гена MBL2, в котором происходит замена гуанина (G) на аденин (А) в позиции 170, называется генетическим маркером G170A. Если в данной позиции находится гуанин (G), такой вариант гена обозначается как А (основной аллель), а если аденин (А) – С-вариант (минорный аллель). В результате данной замены в позиции 57 N-терминального домена аминокислотной последовательности глицин замещается глутаминовую кислоту (Gly57Glu) и нарушается вторичная структура белка МСЛ. Клинико-лабораторным проявлением данного нарушения является снижение концентрации белка МСЛ в сыворотке крови.

При определении частоты гомозигот (например, С/С генотип) по минорным аллелям гена MBL2 в группах больных иммунодефицитами и здоровых людей были выявлены достоверные различия (оценивались одновременно 3 нарушения, которые могут происходить в 1 экзоне гена и приводить к снижению концентрации белка). Частоты генотипов составили 8,3 % и 0,8 % соответственно. Таким образом, исследователи предположили, что гомозиготы по минорным аллелям предрасположены к частым рецидивирующим инфекциям.

При снижении концентрации и изменении структуры маннозсвязывающего белка в сыворотке увеличивается риск развития тяжелых форм бактериальных и вирусных инфекций у детей и взрослых (пневмонии, отита, сепсиса, хронической диареи), повышается восприимчивость к гепатитам В и С, ВИЧ, характерно затяжное течение инфекционно-воспалительных заболеваний с рецидивами.

От концентрации МСЛ в сыворотке крови зависит не только чувствительность к различным инфекциям, но и предрасположенность к аутоиммунным (в частности, ревматоидному артриту), метаболическим и сердечно-сосудистым заболеваниям (у пациентов с минорными аллелями наблюдается раннее начало заболевания или более прогрессивное его течение).

Концентрация МСЛ также влияет на заболеваемость и выживаемость пациентов при наличии такого наследственного заболевания, как муковисцидоз.

Наличие в генотипе аллеля С, даже в гетерозиготной форме (генотип А/С), можно рассматривать как фактор риска развития туберкулеза.

Дефицит лектина приводит к недостаточности систем врождённого иммунитета у детей в возрасте до 1,5 лет, чем можно объяснить частое развитие у них на фоне несформированного приобретенного иммунитета рецидивирующих ОРЗ, пневмоний и бронхитов, особенно у носителей минорных аллелей гена MBL2.

Выявление нарушений в гене позволит своевременно начать профилактику инфекционных заболеваний, а также, что не менее важно, при наличии клинических симптомов определиться с их причинами.

Интерпретация результатов

Оценка генотипа по маркеру:

• А/А – ассоциирован с нормальным уровнем МСЛ в сыворотке
• А/С – промежуточный уровень МСЛ
• С/С – значительно сниженный уровень МСЛ

Интерпретация результатов исследования должна проводиться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.

Диагностическая значимость

На характер функционирования MBL2 также влияют нуклеотидные замены в промоторной (регуляторной зоне гена) и в кодирующей области гена (в первом экзоне), поэтому оценивать работу генарекомендуется одновременно по следующим генетическим маркерам:

Генетический маркер входит в исследование:

• [42-022] Предрасположенность к инфекционным заболеваниям. Недостаточность маннозсвязывающего лектина

Литература

• Garred, P., Madsen, H. O., Hofmann, B., Svejgaard, A. Increased frequency of homozygosity of abnormal mannan-binding-protein alleles in patients with suspected immunodeficiency. Lancet 346: 941–943, 1995. [PubMed: 7564730] [Full Text: Elsevier Science]
• Infect Genet Evol. 2013 Mar 21. pii: S1567-1348(13)00073-7. doi: 10.1016/j.meegid.2013.03.002. [Epub ahead of print]MBL2 gene polymorphisms and susceptibility to tuberculosis in a northeastern Brazilian population.da Cruz HL, da Silva RC, Segat L, de Carvalho MS, Brandão LA, Guimarães RL, Santos FC, de Lira LA, Montenegro LM, Schindler HC, Crovella S.