Маркер связан с изменением эффективности активации плазминогена, подавлением процесса фибринолиза. Исследуется для выявления генетической предрасположенности к инфаркту миокарда, ишемической болезни сердца, преэклампсии, атеросклерозу, инсулинорезистентности и ожирению. Имеет прогностическую значимость при менингококковой инфекции.
Метод исследования
Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.
Как правильно подготовиться к исследованию?
Специальной подготовки не требуется.
Название гена – SERPINE1 (синоним PAI-1).
OMIM *173360
Локализация гена на хромосоме – 7q22.1
Функция гена
Ген SERPINE1 кодирует белок – эндотелиальный ингибитор активатора плазминогена – 1 (ИАП-1), принадлежащий семейству серпинов. Белок ИАП-1 ингибирует, т. е. замедляет работу тканевого активатора плазминогена и урокиназы, которые в свою очередь активируют переход плазминогена в плазмин, расщепляющий фибрин тромбов. Таким образом, SERPINE1 негативно воздействует на фибринолиз и препятствует растворению тромбов, что повышает риск сосудистых осложнений, различных тромбоэмболий.
Генетический маркер 5G(-675)4G
Полиморфизм гена SERPINE1 проявляется в изменении количества повторов гуанина (G) в промоторной (регуляторной) области гена. Существует два варианта гена с разным количеством повторов гуанина в позиции -675:
Возможные генотипы
Поскольку в каждой клетке человека присутствует по два экземпляра каждого гена (один наследуется от матери, второй от отца), существует три варианта генотипа по гену SERPINE1:
Встречаемость в популяции
Встречаемость 4G-аллеля в европейской популяции составляет 53-61 %.
Ассоциация маркера с заболеваниями
Общая информация об исследовании
Регуляцию нормального кровотока у человека выполняет фибринолитическая система. Главным ферментом, ответственным за расщепление фибрина до растворимых фрагментов небольших размеров, является плазмин. Он образуется из плазминогена под действием активаторов плазминогена тканевого и урокиназного типов, которые синтезируются эндотелиальными клетками. Образование плазмина начинается тогда, когда синтезируемый в печени плазминоген и его активаторы присоединяются к фибрину.
Оба активатора плазминогена находятся в токе крови в комплексе с ингибиторами, наибольшее значение имеет ингибитор активатора плазминогена – 1 (ИАП-1). Он продуцируется эндотелиальными клетками, клетками гладких мышц, мегакариоцитами и накапливается в тромбоцитах, которые на месте повреждения сосуда активируются и выделяют избыточное количество ИАП-1, предотвращая этим преждевременный лизис фибрина. ИАП-1 возрастает при многих патологических состояниях. Его выработку стимулируют тромбин, трансформирующий фактор роста бета, тромбоцитарный фактор роста, интерлейкин-1, фактор некроза опухоли альфа, инсулиноподобный фактор роста, глюкокортикоиды и эндотоксины. Активированный протеин C ингибирует выделенный из эндотелиальных клеток ИАП-1 и тем самым стимулирует лизис сгустка.
Повышение активности ИАП-1 может быть также вызвано полиморфизмом кодирующего его гена SERPINE1.
Полиморфизм гена SERPINE1 проявляется в изменении количества повторов гуанина в промоторной (регуляторной) области гена. Существует два варианта гена с разным количеством повторов гуанина (G) в позиции -675: 5G и 4G.
5G обозначает наличие последовательности из пяти оснований гуанина; 4G обозначает наличие последовательности из четырех оснований гуанина – неблагоприятный вариант, приводящий к ослаблению фибринолитической активности крови за счет повышения концентрации в плазме ИАП-1. Это происходит из-за изменения процессов, регулирующих работу гена SERPINE1. При наличии в промоторной (регуляторной) области пяти повторов гуанина с ней могут связываться как активаторы, так и супрессоры транскрипции. Поэтому регуляция такого гена происходит правильно. При наличии четырех повторов гуанина связывание супрессора нарушено, следовательно, негативной регуляции не происходит и базальная активность синтеза белка повышена. У гомозигот по аллелю 4G (генотип 4G/4G) повышение концентрации белка ИАП-1 в плазме крови приводит к повышению риска тромбообразования, а при беременности – к увеличению риска невынашивания и к такому осложнению, как преэклампсия – она связана с тромбозом межворсинчатых или спиральных артерий плаценты. Своевременное выявление данного аллеля позволит подобрать адекватную профилактику и избежать осложнений.
Присутствие аллеля 4G у детей с менингококковой инфекцией негативно сказывается на процессе лечения. У пациентов с генотипом 4G/4G отмечается более высокая концентрация ИАП-1 по сравнению с детьми с генотипами 4G/5G или 5G/5G. Нарушение фибринолиза (его торможение) является важным фактором в патофизиологии менингококкового сепсиса.
С другой стороны, присутствие аллеля 5G связано с меньшим торможением активатора плазминогена и, как следствие, с повышением активации тканевых металлопротеиназ (внеклеточных протеиназ). Именно они, по мнению некоторых исследователей, запуская механизмы хронического воспаления в стенке аорты, приводят к потере ее структурной целостности и образованию аневризмы. Таким образом, пациенты с вариантом гена 5G более подвержены риску развития аневризмы брюшной аорты, при этом аллель 4G играет защитную роль.
Интерпретация результатов
Результаты исследования должны интерпретироваться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.
Генетический маркер входит в исследование:
[42-010] Генетический риск развития тромбофилии (расширенный)
Важные замечания
Для данного маркера не существует понятия "норма" и "патология", т. к. исследуется полиморфизм гена.
